Un edificio de oficinas se derrumba, y House tiene que trabajar con rapidez para diagnosticar a Megan, una mujer joven que sobrevivió al desastre. Debido a sus heridas, la única forma que tiene Megan para comunicarse es parpadear. House, sin equipo médico desde que despidió a Chase y la dimisión de Foreman y Cameron, trata de sacar ideas para el diagnóstico discutiendo con todo el que puede, mientras Cuddy le insiste en que debe contratar a un nuevo equipo. Pero House insiste en diagnosticar a Megan, y se da cuenta de que el caso no es lo que parece, y que la soledad quizá no sea la respuesta.

House intenta tratar secretamente a una piloto de caza que es candidata a ser astronauta de la NASA en el programa de entrenamiento. Su diagnóstico será una prueba más para escoger a los componentes de su nuevo equipo, usándolos para hacer pruebas y recabar información sobre la paciente.

Un tetrapléjico sufre un desvanecimiento, todo el equipo de aspirantes a ayudantes se pone en marcha para conseguir un diagnóstico. House tiene las consultas externas que tanto odia, donde un paciente se electrocuta. Esto hará que House se sienta fascinado por el hecho, dejando al tetraplégico en manos del equipo y experimentando consigo mismo para probar qué ocurre después de la muerte. Mientras tanto Foreman, que se encuentra en otro hospital, trata a su equipo a la manera de House. El paciente finalmente muere.

Una chica que trabaja en una funeraria sufre convulsiones, y además tiene visiones. Ve muertos. Mientras, House sigue con su particular sistema de elección de equipo, además de apostar con Cameron por las pocas agallas de alguno de los aspirantes (el doctor Cole). La chica dice ver a su madre y al abuelo de House, y éste simula que le cree para poder interrogar a la paciente acerca de enfermedades congénitas, a través de los recuerdos que tiene de su madre y que ella refleja en la alucinación. Mientras tanto, Foreman intenta conseguir un nuevo empleo, sin éxito al estar manchado su currículum con el estigma de haber trabajado para House. El doctor Cole pierde la paciencia y golpea a House quien con esta reacción pierde la apuesta con Cameron.

House trata un paciente con síndrome del espejo que imita la personalidad de cualquiera que conoce, por lo que podemos conocer un poco sobre los aspirantes a través del paciente. Foreman es recontratado por Cuddy y comienza a supervisar a los candidatos del equipo de House. Antes de la curación del paciente, Cuddy decide ir a visitar al enfermo y descubrir si ella "domina" a House o House la domina a ella, resultando House el "ganador".

House es reclutado por la CIA para tratar a un agente especial apodado "John" con una enfermedad tan misteriosa como sus trabajos previos. La encargada de hablar con él es una doctora de la CIA que le provee de muy poca información acerca de la historia del agente enfermo, por lo que House intenta unos métodos poco ortodoxos para sacarle información. Entretanto, los candidatos para el equipo de House compiten por diagnosticar una conductora de carreras drag que se desmayó después de una prueba, siguiendo sus propios instintos y sin hacer caso a Foreman al que House dejó al mando.

Se está realizando un documental sobre un adolescente con una deformidad facial principal que opta por experimentar un procedimiento reconstructivo impresionante. Cuando el paciente sufre un ataque al corazón justo antes de la cirugía, House y el equipo son llamados para determinar la causa, debido a que la cirugía no puede proceder hasta que la condición cardiaca del paciente sea diagnosticada. Con las cámaras cubriendo cada maniobra, Cameron y Chase están especialmente cohibidos, y House busca formas para escaparse de ellas. Entretanto, House se encuentra perturbado por varios de los candidatos que compiten por un lugar en su equipo, y cuestiona sus motivos por haberlos escogido.

Un mago intenta hacer un truco de magia parecido al de Houdini al sumergirse en un tanque lleno de agua y tratar de escapar de él. Sin embargo su corazón se para. Mientras tanto House tiene que despedir a uno de sus médicos, pero los reta a conseguir unas bragas de la Dra. Cuddy para que uno adquiera inmunidad y no ser despedido, entre tanto, House cree que el mago no tuvo ninguna enfermedad y lo hace para hacer creer que todo fue un accidente al fallar su show. House descubre que Cole hizo un trato con Cuddy para conseguir las bragas y lo despide.

Un integrante de una banda de punk-rock, al parecer drogadicto, es hospitalizado y queda a cargo de Cameron; mientras tanto, House busca un nuevo caso porque Cuddy lo obliga a dar por terminada la selección de su nuevo equipo. Mientras tanto, Wilson descubre que confundió un carcinoma con inocuas lesiones por aspiración de talco, diagnosticando seis meses de vida a un hombre perfectamente sano. Contento, le comunica las buenas nuevas al paciente, pero este reacciona inesperadamente furioso. Al parecer, había vendido su casa y organizado un viaje, y tenía una deuda de 6.000 dólares. Wilson ofrece pagar la deuda, sintiéndose culpable del mal diagnóstico, pero el paciente quiere entablarle una demanda. Trece y Amber son despedidas, pero House tiene un as bajo la manga.

A una niña alpinista le empiezan a dar calambres, y a su madre se le duermen las manos y la deja caer. Después de eso le empiezan a sangrar los ojos, House les dice a Foreman que le taladren la cadera, para extraer médula, pero se dan cuenta que el hueso es más duro que el taladro. Dr. Lawrence Kutner dice que es osteopetrosis Anhidrasa carbónica tipo 2, y le van a hacer pruebas, si es otro tipo de osteopetrosis, a la mamá le quedan menos de 24 horas de vida. Este episodio transcurre en navidad, y House juega con su equipo al Santa Secreto con el objeto que vuelva la rivalidad entre ellos.

En el momento en que la psiquiatra Cate Milton, a cargo de una investigación en el polo Sur, atiende una urgencia a su paciente, tiene un repentino dolor que le causa vómitos. Ellos están aislados en el polo Sur sin otro doctor además de ella. House la atiende por video en vivo, en el que ella participa en el diagnóstico diferencial, además de tener que practicar ella misma sus pruebas. Mientras tanto House manda a sus tres ayudantes a fastidiar a Cameron para que ella influya en el comité de presupuesto para reponer el servicio de cable en las habitaciones del Hospital, crea una inusual intimidad con Cate y sospecha que Wilson tiene alguna relación sentimental que le oculta.

House y su equipo encuentran a una mujer admitida en el hospital después de que ella sufriera un desmayo en su boda. Los resultados de los exámenes dan negativo para una serie de enfermedades comunes, lo cual lleva al equipo a sospechar un juego sucio. Cuando descubren que la mujer había sido una productora de música que vivía una vida desenfrenada, House insiste en que las personas no cambian tan fácilmente, y que aparentemente su decisión abrupta tendría algo que ver con su enfermedad. El marido insiste en que House trate a su esposa por su enfermedad, en vez de por su pasado, pero ella continúa enfermando más. El equipo debe diagnosticar rápidamente sin molestar las nuevas creencias religiosas de ella, antes de que sea muy tarde. Entretanto, House está preocupado por la nueva relación de Wilson con una mujer cuya personalidad es notablemente similar a la de él mismo.

House sospecha que un paciente de la sala de emergencias tiene un problema más grave que el diagnosticado inicialmente por E.R. basado en el hecho que el paciente es demasiado agradable. Un House escéptico cuestiona la disposición total del paciente, tanto que el equipo intenta llegar al fondo de su enfermedad, pero en desacuerdo que ser agradable sea un síntoma. House ordena un estudio de Neurosífilis, suponiendo que esta sea la causa de ser agradable en extremo, House convence a su equipo de realizarle la misma prueba pero este ha manipulado los resultados, esto para que crean que la Neurosífilis también le causaba un problema de personalidad. Entretanto, House y Amber están en conflicto acerca de cuánto tiempo pueden pasar cada uno con Wilson, y Cuddy demanda a House que le entregue informes sobre el rendimiento de su equipo.

House está convencido que uno de los actores en su telenovela favorita, "Prescription Passion”, tiene una condición médica grave. Y él mismo tiene que hacerse cargo del asunto, cuando el actor y su propio equipo médico desechan su hipótesis, creyendo que no hay nada de malo con el guapo de la TV. Mientras tanto, muy para el deleite de House, Wilson y Amber tienen su primera pelea y Cuddy trata de mantener una buena apariencia cuando un inspector hace una visita inesperada al Princeton-Plaisboro.

House tiene un accidente en autobús y pierde cuatro horas de su memoria. Lentamente recuerda que un pasajero cerca de él exhibía síntomas de una enfermedad mortal. Pero los detalles de quién era o cómo subió al autobús están bloqueados en su cerebro, y está desesperado en unir sus flashes repentinos a fin de salvar a alguien que aún no podría saber que se está muriendo. Al principio, cree que es el chofer pero al final del capítulo, recuerda una persona que House conoce.

Las pistas dentro de la cabeza de House mantienen la clave para la condición de Amber y la amistad de el con Wilson es probada más allá de los límites, pues Wilson se preguntaba porqué Amber se encontraba con House en el autobús, y por los recuerdos turbios de House de la noche anterior al accidente, que amenazan con cambiar sus vidas por siempre. Wilson pide a House que arriesgue su vida por la de Amber, y éste trate de recuperar su memoria para salvarla.