House, todavía beneficiándose de su coma inducido por ketamina, es visto corriendo y sin dolor, se ha recuperado de múltiples heridas de bala y está de vuelta en el trabajo, asumiendo dos casos simultáneamente. El primero es Richard, que ha estado paralizado y no puede hablar desde que se sometió a una operación de cáncer de cerebro ocho años antes, y se lanzó con su silla de ruedas a una piscina. La segunda es Caren, una joven misteriosamente paralizada del cuello para abajo después de una sesión de yoga.

El Princetown tiene entre manos un paciente poco común: se trata de un joven con un dispositivo en el cuello que, según asegura, ha sido objeto de un experimento alienígena. Por otra parte, el genial doctor House continúa afectado por haber fallado el diagnóstico de su último caso. En este sentido, Cameron se siente indignada cuando se entera de que Cuddy y Wilson han estado mintiendo a House sobre este supuesto error.

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House intenta encontrar una explicación al caso de Adam, un chico autista de 10 años que grita sin razón aparente, a pesar de que su equipo médico cree que el motivo es el mismo autismo. Sin embargo, House no parará de investigar hasta que demuestre un diagnóstico distinto. Además, el irreverente doctor sabe que su paciente no puede mentir debido a la incapacidad que muestra ante los formalismos sociales, algo que House envidia y admira. Por otro lado, el cambio de la moqueta del despacho del doctor será la causa de una pelea entre House y Cuddy.

Una joven tras vivir un robo en una cafetería sufre un colapso. Y llegará junto con su novio al hospital con severos problemas respiratorios y de estómago. Cuando el novio también comienza a tener síntomas parecidos, el equipo de House cree que están relacionados ambos casos, aunque no saben de que manera. Por otra parte, un paciente de la clínica, Michael Tritter, choca con el carácter de House. Este enfrentamiento puede llegar a tener consecuencias graves para House.

El policía ha querido vengarse de la desacertada actitud de House en el Princetown acusándole de exceso de velocidad, tenencia de narcóticos y resistencia a la autoridad. Ante esta situación, House acude a su amigo Wilson para pedirle ayuda y éste logra reunir el dinero para pagar la fianza y sacarlo del calabozo. Pero el detective Tritter sigue acosando a House, no se conforma con la primera detención, está dispuesto a ir más allá. Ya en el hospital, el equipo médico de House se enfrenta a un inusual caso: Un hombre de 46 años y de 300 kilos llega en coma al hospital, tras ser rescatado por los bomberos cuando pensaban que estaba muerto. Foreman, Chase y Cameron tienen problemas logísticos para poder tratar al paciente, ya que muchas máquinas no están pensadas para su peso ni para su volumen.

El peculiar doctor House vuelve una vez más a saltarse las normas. En esta ocasión intenta investigar el historial médico del hijo de un paciente en coma. Y es que el irreverente médico está convencido de que el joven padece una extraña enfermedad. Entre los posibles diagnósticos que baraja el equipo médico, destaca la acinetopsia, una alteración de las funciones visuales básicas.

Pese haber conseguido arrestar a House por una noche, el detective Tritter continúa queriéndose vengar del irreverente doctor del Princetown. A lo largo del episodio, el policía presionará a Wilson para que le confiese todo lo que sabe sobre House e intentará romper con su relación de amistad. Por otro lado, Jack Walters, un chico de dieciocho años y aparentemente sano, llega al hospital tras un ataque al corazón. House en cuanto ve el informe médico del hospital, cree saber lo que le pasa. Así que propone un juego a Cameron, Foreman y Chase para ver quién adivina que le pasa al paciente.

Una niña de apenas seis años sufre una extraña reacción en un parque de atracciones. House y su equipo tendrán que esforzarse al máximo en este caso. Los padres de ésta, no se ponen de acuerdo y cuando uno acepta el tratamiento el otro lo rechaza, además de pelear constantemente delante de la niña por lo que le sube la tensión. Esto lleva a la juez a poner las decisiones sobre la hija en manos de la Dr. Cuddy. Mientras, el detective Tritter congela las cuentas de Cameron, Foreman y Chase, además de volver a hablar con ellos. House, sin ninguna otra opción, decide amputar las extremidades infectadas, hasta que se detiene la operación por el descubrimiento de el verdadero problema.

Todos reprochan a House por casi "cortar a una niña a la mitad", tras esto Tritter da dos opciones a House como ultimátum: ir a una clínica para drogadictos o ir a la cárcel. Mientras, una niña, hija de una "enana", sufre trastornos y no averiguan lo que le pasa, ya que Cuddy deja a House fuera del caso hasta que acepte ir a rehabilitación.

House continúa con su lucha con Tritter, el policía que le persigue, ahora debe responder ante un tribunal, en el juicio por la acusación de tenencia de narcóticos y resistencia a la autoridad. Por otra parte en el hospital, tienen que encargarse del caso de Derek Hoyt, un bombero que sufre altas temperaturas en su cuerpo y desorientaciones extremas.

House se enfrenta al caso de una víctima de violación. La joven rechaza ser tratada por cualquier médico que no sea él. Alegando que hay algo en él que le hace saber que padeció un sufrimiento similar, obliga a House a que la escuche sin otra razón aparente. Mientras, Cameron atiende a un indigente con cáncer terminal que se rehúsa a recibir tratamiento contra dolor. En este episodio House habla más de su pasado.

Un joven gitano llega con un inexplicable problema respiratorio, en tanto House debe lidiar con Cuddy y una nueva doctora para recuperar su sitio en el estacionamiento, haciendo todo lo posible por lograrlo. Mientras, la familia del enfermo se niega a darle un tratamiento experimental, le pone trabas a todo y discute constantemente con la novia del chico. Por otro lado, todas las pruebas dan negativo y no se observa nada en los escáneres del hospital.

Hannah, una joven con CIPA que no percibe el dolor en ninguna de sus formas, llega al hospital tras un accidente de tráfico, el equipo de House la tratará mientras este mismo intenta averiguar de qué manera esta dolencia podría ayudarle a soportar el dolor crónico de su pierna.

House se enfrenta al caso de un prodigio musical con daños en el cerebro. Mientras, el resto del equipo de médicos del Princeton está seriamente preocupado por todo lo que rodea a la salud de House. Pero luego descubriran que lo que House planeaba era que le pusieran un aparato para filtar drogas, entre ellas su vicodina.

Un ex marine con síndrome de la guerra del Golfo llega como un nuevo caso a las manos de House, este se obsesiona con él al verlo en un sueño antes de conocerlo y mientras trata de averiguar como lo conoce, Chase y Cameron tienen una apasionada relación que pretenden mantener en secreto, finalmente House recuerda donde conoció al Marine.

Una conocida fotógrafa, embarazada, sufre un ataque en medio de una sesión fotográfica. Para poder curarla, Cuddy y House tienen un gran dilema ético sobre lo que hacer, porque el feto o bebé la está matando.

House y Cuddy vienen de una conferencia en Singapur y un pasajero presenta serios problemas los cuales van apareciendo en el resto de la tripulación incluyendo a Cuddy, mientras en tierra Wilson y el equipo de House no están tranquilos con una anciana que es bastante liberal llevada al hospital por una prostituta pagada por la anciana por un desmayo repentino.

Una niña de seis años se desmaya sorpresivamente en la guardería mientras su padre atiende a su revoltoso hermano, House y su equipo deberán descartar varias teorías hasta dar con el verdadero problema. El hermano de la niña que también es un niño se enamora de Cameron y ella lo toma como un juego hasta que Chase se le acerca a Cameron y el niño reacciona mordiendo a Chase.

Una mujer es ingresada tras perder la habilidad de tomar decisiones. Mientras el equipo de House investiga las causas de la enfermedad, el caso se vuelve algo personal para Foreman.

Un chico, se esta preparando para donar una parte de su médula, al hermano, pero para esto no tenia que tener ninguna enfermedad. Desgraciadamente, al salir del cuarto de visita del hermano, se manifiesta un resfriado que impide hacer la donación.

Una aficionada a las artes marciales sufre una hemorragia sin saber por qué. House y su equipo van de error en error en el diagnóstico, y no saben por qué. Tendrán que buscarlo rápido porque se muere. Sin embargo, la paciente se niega a que le hagan más pruebas y se resigna a la muerte.

Un adolescente, genio del ajedrez, es ingresado en el hospital por un repentino ataque de ira y por insoportables dolores de cabeza. La resolución del caso pasará por determinar si la enfermedad que posiblemente padezca es la causante de su mal carácter o si en realidad la enfermedad no tiene la culpa de que el joven sea un cabrón, alguien al que todos odian.

Una pareja cubana intenta llegar a Estados Unidos en una balsa... para ver a House sobre la condición cardíaca de la esposa. Pero cuando ella empeora, House empieza a preguntarse si alguien de su equipo cometió un error. Mientras tanto, Foreman se prepara para irse, y su partida amenaza con desestabilizar a todo el equipo.