Cuando una nueva amenaza emerge en National City, Kara / Supergirl forma equipo con su primo, Clark Kent / Superman, para detenerla. Kara se siente emocionada de tener familia en la ciudad pero eso deja a Alex sintiéndose un poco desplazada. Mientras tanto, Hank y Supergirl están sorprendidos por la nave que llegó a la Tierra.

Cadmus ataca National City con un villano cuyos poderes vienen de la kryptonita y que termina hiriendo seriamente a Supergirl. Superman culpa a Hank porque la kriptonita fue robada del DEO. Mientras tanto, el primer día de Kara en su nuevo trabajo no sale como estaba planeado después de conocer a su nuevo jefe, Snapper Carr.

Un ataque contra la Presidenta hace de botón rojo y los problemas de extraterrestres contra derechos humanos se calientan en National City. Supergirl y el DEO son asignados para proteger a la Presidenta y encontrar a los responsables. Alex forma equipo con la Detective Maggie Sawyer para investigar el caso mientras Kara busca al recientemente escapado Mon-El, el cual ella teme que sea el extraterrestre que hay detrás del ataque.

Cuando Kara y Alex investigan el asesinato de un extraterrestre no registrado, la pista las lleva a un club de la lucha extraterrestre regentado por Roulette, la maestra de pista que obliga a extraterrestres a pelear en combates a muerte para entretener a humanos ricos. Mientras intentan detener las peleas, Supergirl y Martian Manhunter se encuentran a sí mismos contra un sorprendente oponente. Mientras tanto, Hank está emocionado por haber encontrado a otro marciano e intenta conocer mejor a M’’Gann. Supergirl coge a Mon-El bajo su protección y empieza a entrenarlo.

Supergirl debe vender a una despiadada nueva banda que ha sido armada con peligrosa tecnología alienígena. Cuando Cadmus le envía un vídeo al DEO, el equipo se da cuenta de que es Cadmus quien está armando a los criminales para una misión secreta. Mientras tanto, Kara consigue un trabajo para Mon-El como interno en CatCo, James toma una decisión importante y Lena invita a Kara a asistir a una de sus recaudaciones de fondos.

The Guardian arrives to lend a hand when an alien parasite drains Supergirl of her power. Mon-El contemplates his motives when he considers a new career. Alex faces a new reality.

Supergirl comes face-to-face with Cyborg Superman when she attempts to save Mon-El from Cadmus.

As Eliza comes to National City for Thanksgiving, Kara turns to Lena for help when Cadmus unleashes a virus that instantly kills aliens, then is asked by Barry Allen and Cisco Ramon for help with an alien invasion on their Earth.

While searching for a missing woman, Supergirl and Mon-El end up on another planet where Roulette leads a slave trafficking ring.

When Livewire apparently breaks out of prison, Supergirl sets out to recapture her.

A White Martian called Armek comes to National City with the intention of bringing M'gann back to Mars to be punished for her treason.

Lena is arrested when Metallo breaks Lillian out of prison and evidence suggests that Lena is responsible.

A magical imp called Mr. Mxyzptlk arrives on Earth to woo Kara, and wreaks havoc on National City when she doesn't reciprocate his feelings.

When Jeremiah Danvers is rescued from Cadmus, Alex and Kara are thrilled to have him back, but Mon-El is suspicious about his sudden return.

Alex and Kara realize they must break the rules to foil Cadmus' latest plot.

Supergirl goes on high alert when a new villain comes to National City. Meanwhile, Winn's new girlfriend Lyra gets him in trouble with the law and the Music Meister attacks.

Aliens attack National City with the intention of collecting a large bounty put out on Supergirl.

Lena's ex-boyfriend Jack Spheer comes to National City to reveal his breakthrough in nanotechnology that has the potential to eliminate all diseases.

When Alex is kidnapped, Supergirl and Maggie must work together to save her.

National City is attacked by a Phorian, a normally peaceful race with telekinetic abilities.

Supergirl struggles to decide whether or not to obey the President's orders regarding Rhea's latest actions. Meanwhile, Cat Grant returns to National City.

Supergirl challenges Rhea to battle to save National City. Meanwhile, Superman returns and Cat Grant offers Supergirl some sage advice.